Nicolas KernChercheur CNRS au Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (CNRS/Université de Haute Alsace/Université de Strasbourg)
Avec son projet GOFAR, Nicolas Kern, chercheur CNRS au Laboratoire d'innovation moléculaire et applications, est lauréat de l’appel à projet Emergence@INC2026. Par cet appel, CNRS Chimie accompagne des chercheuses et chercheurs - chargés de recherche ou maîtres de conférences - recrutés depuis 5 à 10 ans en finançant un projet novateur et en encourageant la prise de risque.
Votre projet GOFAR vise à concevoir des analogues de molécules naturelles pharmacologiques par des voies de synthèse innovantes. Pouvez-vous nous en dire plus ?
Les produits naturels bioactifs constituent des architectures moléculaires « validées par l’évolution », et représentent la source d’inspiration la plus rationnelle pour le développement de nouveaux médicaments. Cependant, la complexité structurale de nombre d’entre eux, notamment ceux basés sur des squelettes polycycliques riches en stéréochimie, peut limiter très fortement leur disponibilité/accessibilité (par synthèse totale ou hémisynthèse à partir d’un composé parent), ce qui complique logiquement le développement d’analogues non naturels aux propriétés optimisées. De nouvelles approches économiques en étapes, et permettant un accès rapide et divergent à différents squelettes/motifs privilégiés présents dans ces systèmes, sont donc très attractives. Avec le projet GOFAR, nous cherchons à développer des réactions en cascade, au travers desquelles, en une seule étape, des squelettes carbonés (cycliques insaturés) très simples d’accès sont déconstruits via la rupture d’une liaison clé, formant des intermédiaires programmés pour se réarranger et former ces architectures moléculaires à haute valeur ajoutée. Ces réactions intrinsèquement économiques en atomes tirent parti d’une technique d’activation durable induite par la lumière visible, via un transfert de charge ligand-métal (ou LMCT) induisant la perte formelle d’un électron par le substrat pour initier la cascade réactionnelle. Ceci est régulé par un catalyseur dérivé d’un métal abondant peu ou non toxique.
En quoi cette recherche est-elle émergente et à risque ?
Pour générer rapidement cette complexité moléculaire, ces nouvelles réactions impliquent le séquencement de multiples processus élémentaires impliquant des radicaux libres, espèces instables très réactives et parfois difficiles à maîtriser. En particulier, le contrôle stéréochimique absolu (ou « énantiocontrôle ») de telles réactions reste très difficile alors qu’il est essentiel pour optimiser l’activité des nouveaux pharmacophores potentiels. Il est donc important d’explorer de nouveaux systèmes pour tenter de lever les nombreux verrous existants. Dans le cas présent, le défi majeur consistera en l’identification de catalyseurs à la fois photoactifs et capables d’interagir réversiblement avec les espèces réactives générées pour influencer la stéréosélectivité de ces réactions.
Quelles pourraient-en être les principales retombées ?
Par essence, le projet vise à établir un accès efficace à diverses familles de nouveaux composés d’importance thérapeutique qui pourraient résulter en l’identification de candidats médicaments aux propriétés améliorées (par exemple, une toxicité diminuée de l’analogue synthétique par rapport au produit naturel). En termes de réactivité fondamentale, la maîtrise et généralisation de modes d’énantiocontrôle pour ces réactions radicalaires pourraient permettre le développement de nouvelles transformations élémentaires, avec de nombreuses applications potentielles en chimie fine, chimie pharmaceutique, conception de nouveaux polymères et matériaux…
Rédacteur : AVR