Natacha GilletChercheuse au Laboratoire de chimie (CNRS/ENS de Lyon)
Avec son projet HisModSim, Natacha Gillet, chercheuse au Laboratoire de chimie ENS Lyon, est lauréate de l’appel à projet Emergence@INC2026. Par cet appel, CNRS Chimie accompagne des chercheuses et chercheurs - chargés de recherche ou maîtres de conférences - recrutés depuis 5 à 10 ans en finançant un projet novateur et en encourageant la prise de risque.
Votre projet HisModSim vise à décrypter les interactions de l'ADN nucléosomique avec les protéines de liaison à l'ADN à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. Pouvez-vous nous en dire plus ?
Dans chacune de nos cellules, 2 mètres d’ADN sont compactés, c’est-à-dire repliés et organisés pour pouvoir tenir dans le noyau. A l’échelle moléculaire, l’ADN s’enroule autour des histones, un cœur de protéines, pour former un nucléosome. Les histones varient peu d’une espèce à l’autre mais subissent de nombreuses modifications au sein du noyau des cellules. On considère souvent ces modifications comme un langage qui permet de réguler la compaction de l’ADN, sa réplication, l’expressions des gènes ou sa réparation en cas de dommage. Dans ce projet, nous allons nous intéresser à certaines de ces modifications, par exemple à l’échange entre deux types d’histones qui vont moduler l’expression des gènes en fonction du rythme circadien, horloge biologique qui permet à l’organisme d’anticiper l’alternance jour / nuit. Nos simulations devraient permettent de comprendre au niveau atomique comment la différence entre ces deux histones jouent sur les interactions entre l’ADN et d’autres protéines du milieu.
En quoi cette recherche est-elle émergente et à risque ?
Pendant longtemps, les études en biochimie se sont surtout concentrées sur des fragments d’ADN libres dans de l’eau, plus faciles à caractériser et à simuler que dans l’environnement contraint qu’est le nucléosome. En effet, les histones contraignent mécaniquement l’ADN et interagissent avec lui. Elles impactent donc les propriétés chimiques de l’ADN. Leur présence doit donc être prise en compte dans les simulations pour parvenir à représenter des phénomènes biologiques de façon plus réaliste. Décrire l’impact des modifications des histones sur l’ADN est une nouvelle étape que nous devons proposons de franchir. An niveau des simulations, cela implique des systèmes très complexes de plusieurs centaines de milliers d’atomes dont on cherche à observer l’évolution pendant plus d’une microseconde. A cette échelle de temps, de nombreux évènements moléculaires se produisent dont les effets peuvent se cumuler, se combiner, et qu’il faut parvenir à identifier, séparer, décrypter. L’objectif du projet est de donner un sens à ces combinaisons d’interactions moléculaires en développant les outils adaptés et en les associant aux résultats expérimentaux de nos collaborateurs.
Quelles pourraient-en être les principales retombées ?
En termes de résultats scientifiques, ce projet permettra d’apporter un angle de vue moléculaire à des expériences menées in vivo tout en modélisant de manière plus réaliste la chimie de l’ADN au sein du nucléosome. Les médicaments étant eux-mêmes des molécules, mieux comprendre les mécanismes en jeu dans des processus biochimiques peut offrir l’opportunité de développer de nouvelles thérapies. Par ailleurs, ce projet repose également sur l’élaboration de nouveaux protocoles dont pourront s’emparer les scientifiques d’autres domaines.
D’un point de vue plus personnel, ce projet s’inscrit à la suite de mes projets ANR JCJC et PCSI. Il m’apporte la possibilité de consolider des collaborations à l’échelle locale et mon expertise quant à la modélisation du nucléosome, un système que je trouve fascinant.
Rédacteur : CCdM