Chiara ZanatoEnseignante-chercheuse au laboratoire BioCIS (CNRS/Université Paris-Saclay/Université Cergy-Paris)
Avec son projet CATCH-IT, Chiara Zanato, enseignante chercheuse au laboratoire BioCIS, est lauréate de l’appel à projet Emergence@INC2026. Par cet appel, CNRS Chimie accompagne des chercheuses et chercheurs - chargés de recherche ou maîtres de conférences - recrutés depuis 5 à 10 ans en finançant un projet novateur et en encourageant la prise de risque.
Votre projet CATCH-IT vise à développer une nouvelle approche thérapeutique pour traiter les cancers du sein triple négatifs particulièrement agressifs. Pouvez-vous nous en dire plus ?
Le projet CATCH-IT vise à cibler une protéine appelée Cathepsine D, normalement présente à l’intérieur des cellules, et indispensable à leur fonctionnement. Cependant, dans certains cancers, comme le cancer du sein triple négatif, cette protéine est produite en excès et relâchée à l’extérieur des cellules, dans le microenvironnement tumoral. Cette présence extracellulaire excessive favorise la croissance et la propagation du cancer. L’objectif de CATCH-IT est de « capturer » la Cathepsine D extracellulaire et de la dégrader afin de stopper la progression du cancer, tout en préservant sa fonction intracellulaire et en limitant ainsi les effets sur les tissus sains. Pour cela, nous allons concevoir des molécules appelées LYTACs (Lysosome Targeting Chimeras), des « dégradeurs » capables de cibler spécifiquement des protéines extracellulaires et de les éliminer en détournant le système de dégradation cellulaire. CATCH-IT nous permettra non seulement d’explorer une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter le cancer du sein, mais aussi d’étudier plus précisément le rôle de cette protéine dans ce cancer très agressif selon sa localisation.
En quoi cette recherche est-elle émergente et à risque ?
Bien que le lien entre la Cathepsine D et le cancer du sein triple négatif soit bien établi, la stratégie thérapeutique que nous proposons est totalement nouvelle. Les approches visaient jusqu’ici à inhiber l’activité de la Cathepsine D avec des inhibiteurs ou des anticorps, ce qui bloque l’enzyme mais ne permet ni de cibler spécifiquement la forme extracellulaire (sauf pour les anticorps), ni d’éliminer complètement la protéine. La dégradation ciblée pourrait offrir un effet plus profond et durable, car la protéine disparaît et ne peut pas reprendre son activité, la cellule devant alors la resynthétiser, ce qui prend du temps. Le caractère innovant de CATCH-IT induit, en revanche, certains risques. L’utilisation des LYTACs constitue une technologie récente et encore peu explorée. Bien qu’utilisés pour d’autres protéines extracellulaires ou membranaires, les LYTACs n’ont jamais été « appliqués » à la Cathepsine D, et leur mécanisme d’action reste encore partiellement élucidé. Il est donc impossible de prédire la structure d’un dégradeur efficace et sélectif. Pour ce faire, nous développerons une bibliothèque de molécules et réaliserons des études structure-activité afin de maximiser les chances d’identifier un LYTAC performant.
Quelles pourraient-en être les principales retombées ?
Bien que relevant de la recherche fondamentale, ce projet pourrait poser les bases d’une nouvelle approche thérapeutique pour le cancer du sein triple négatif, qui demeure encore aujourd’hui particulièrement difficile à traiter. Les dégradeurs ainsi développés permettront de mieux comprendre le rôle de la Cathepsine D dans la progression du cancer et d’autres pathologies où cette protéine est impliquée, ainsi que le mécanisme d’action des LYTACs. Enfin, CATCH-IT nous permettra de renforcer nos travaux de recherche et notre visibilité en chémobiologie, notamment sur la thématique « Targeted Protein Degradation », qui est un domaine en plein essor, tout en ouvrant la voie à de nouvelles collaborations nationales et internationales, académiques ou industrielles. Le soutien du CNRS contribuera également au rayonnement du laboratoire BioCIS et de la recherche française dans un secteur stratégique et hautement concurrentiel.
Rédacteur : AVR