Les ponts disulfure révèlent ce qui guide leur chiralité

Les ponts disulfure -C-S-S-C- sont des liaisons covalentes reliant deux atomes de soufre. Dans les systèmes vivants, ils participent au repliement de nombreuses protéines et conditionnent souvent leur stabilité ou leur activité biologique. On les retrouve également dans des polymères autoréparables, des matériaux adaptatifs ou des architectures moléculaires capables de s'assembler spontanément. Contrairement à ce que sa représentation schématique pourrait laisser croire, un pont disulfure n’implique pas des liaisons rectilignes. Les deux atomes de soufre adoptent spontanément une géométrie torsadée : si l'on regarde la liaison dans son axe, les deux extrémités semblent s'enrouler soit dans le sens des aiguilles d'une montre, soit dans le sens inverse, à la manière d'une hélice droite et d'une hélice gauche. Cette propriété, appelée chiralité axiale, influence le plus souvent la façon dont une protéine se replie ou dont une molécule interagit avec son environnement. D’où l’intérêt d’identifier les mécanismes, actuellement encore mal compris, qui déterminent la formation préférentielle de l'une ou l'autre de ces deux formes.

Pour avancer dans la compréhension de ces mécanismes, les scientifiques Laboratoire de Chimie (CNRS/ENS Lyon/Université Lyon 1) se sont plongés dans le vaste corpus de données accessibles dans la littérature scientifique. Ils ont ainsi analysé les études de protéines mais aussi de molécules synthétiques, en combinant des données de cristallographie aux rayons X, de résonance magnétique nucléaire et de nouveaux calculs de chimie quantique qu’ils ont spécialement développé pour cette étude.

Leurs résultats montrent que la chiralité d'un pont disulfure est largement dictée par son environnement immédiat. Des interactions non covalentes — beaucoup plus faibles qu'une liaison chimique mais omniprésentes dans les molécules — suffisent à créer un léger avantage énergétique pour l'une des deux formes possibles. Liaisons hydrogène, interactions entre systèmes aromatiques (π-π), interactions dites chalcogènes impliquant les atomes de soufre ou encore effets d'encombrement stérique. Chacun de ces effets peut paraître modeste mais ensemble, ils deviennent suffisamment importants pour orienter, parfois même imposer, la géométrie du pont disulfure.

Les scientifiques proposent ainsi une véritable grille de lecture permettant d'identifier quelles interactions contrôlent la chiralité des ponts disulfure selon leur environnement. Ils montrent que ces mécanismes sont communs à des objets très différents, depuis de simples molécules organiques jusqu'aux protéines, en passant par des macrocycles et des polymères dynamiques.

Cette meilleure compréhension des interactions faibles pourrait permettre de concevoir de nouveaux polymères dont l'organisation tridimensionnelle serait contrôlée afin d'ajuster leurs propriétés mécaniques ou leur capacité d'autoréparation. En biologie, ce décryptage du rôle des ponts disulfure dans le repliement des protéines pourrait inspirer de nouvelles approches pour l'ingénierie de protéines thérapeutiques, ou pour mieux comprendre certains mécanismes impliqués dans certaines maladies neurodégénératives pour lesquelles le mauvais repliement des protéines joue un rôle majeur.

En montrant que quelques interactions locales suffisent à orienter durablement la chiralité d'un pont disulfure, les chercheurs apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes par lesquels la matière organise spontanément ses formes. Une avancée qui pourrait également contribuer, à terme, à mieux comprendre l'une des grandes énigmes de la chimie du vivant : l'origine de son homochiralité, c'est-à-dire la synthèse quasi exclusive d'une seule des deux formes miroir possibles des molécules biologiques.

Rédacteur CCdM