Imiter les protéines « chaperonnes » pour contrer la maladie d’Alzheimer

L’accumulation de la protéine Tau sous forme d’agrégats fibrillaires est l’une des marques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Elle résulte de changements conformationnels de la protéine Tau et d'une auto-association conduisant à la formation d'agrégats fibrillaires. Dans les neurones sains, Tau stabilise des microtubules, véritables « rails » internes nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Sous forme d’agrégat, ces interactions avec les microtubules ne sont plus suffisantes pour préserver l’intégrité structurelle des neurones.

Pour préserver ces interactions physiologiques, des protéines dites « chaperonnes » telles que Hsp90, qui aident normalement d’autres protéines à conserver leur forme fonctionnelle, protègeraient la protéine Tau de ce phénomène d’agrégation et éviteraient ainsi la formation des amas toxiques. Mais leur pouvoir diminue avec l’âge et le mécanisme qui régit leur fonctionnement reste controversé.

Dans ce contexte, des scientifiques du laboratoire BioCIS (CNRS / Université Paris-Saclay / Université de Cergy-Paris), en collaboration avec plusieurs équipes européennes dans le cadre du projet Européen ITN TubInTrain1 , ont développé une nouvelle approche inspirée de ces protéines chaperonnes, notamment Hsp90. Leur objectif est à la fois d’obtenir des inhibiteurs efficaces de l'agrégation de Tau capables de restaurer l'interaction physiologique Tau-microtubules, mais également de développer des outils exploratoires pour progresser dans la compréhension du rôle physiologique de Hsp90.

Ils ont ainsi conçu un petit composé peptidique synthétique baptisé β-Hsp90 qui imite l’action protectrice de Hsp90 sur la protéine Tau. Ce composé a démontré sa capacité à empêcher la formation d’agrégats aussi bien dans des tests biophysiques qu’à l’intérieur de cellules, et à maintenir une interaction efficace entre Tau et les microtubules.

L’équipe a également montré que β-Hsp90 interagit spécifiquement avec une région clé de Tau, appelée P1, et qu’il est plus efficace que les fragments naturels de la chaperonne Hsp90 tout en étant plus stable face à la dégradation par des protéases. Fait remarquable, β-Hsp90 agit aussi sur l’agrégation de la protéine amyloïde β (Aβ1-42), autre facteur majeur de la maladie d’Alzheimer. Ce rôle de double inhibiteur de l’agrégation de ces deux protéines a été mis en évidence par des expériences de fluorescence à la Thioflavine-T2  et de microscopie électronique à transmission.

Ces résultats, publiés dans la revue Nature Communications, ouvrent la voie à la conception de nouveaux médicaments capables d’imiter les chaperonnes naturelles du corps humain pour prévenir les maladies liées à l’agrégation des protéinescomme Alzheimer ou d’autres pathologies neurodégénératives.

Rédacteur : CCdM

• 1Le projet TubInTrain est un réseau de formation européen (European Union’s Horizon 2020 research and innovation program, Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Networks) qui vise à former de jeunes chercheurs qui s’intéressent à la dynamique des microtubules et à leur rôle dans les pathologies neurodégénératives.
• 2La thioflavine T (ThT) est un colorant fluorescent dont l’émission lumineuse augmente lorsqu’elle se lie à des structures riches en fibres amyloïdes formées par des protéines comme Tau.