Des simulations numériques pour mieux concevoir des polymères thermosensibles et biodégradables

Les polymères sont de longues molécules constituées par l’assemblage répété de petites unités. Certains, thermosensibles, sont utilisés en nanomédecine, notamment pour contrôler la libération de médicaments. Ils sont alors conçus pour réagir à une variation de température : ils peuvent par exemple former des nanoparticules dans l’eau en dessous d’une température donnée et devenir solubles au-dessus. Ils doivent également être dégradables dans l’organisme, un défi pour leurs chaînes carbonées très résistantes à l’hydrolyse. 

Pour les rendre biodégradables, les scientifiques introduisent dans ces chaînes des liaisons chimiques plus fragiles, dégradables par hydrolyse, telles que des fonctions ester. Ils sont ainsi parvenus à obtenir des copolymères associant thermosensibilité et dégradabilité. Mais ils observent d’importantes différences dans leur comportement liées à leur composition, leur organisation structurelle, la solvatation des groupements dégradables…, et les obtenir avec les propriétés souhaitées nécessite de nombreux essais.

Pour lever ce verrou, des équipes de l’Institut Galien Paris-Saclay (CNRS/Université Paris-Saclay) et du laboratoire BioCIS (CNRS/Université Paris-Saclay) ont utilisé la dynamique moléculaire gros-grain, une approche computationnelle qui permet de simuler le comportement collectif de macromolécules et de leurs interactions sur des durées plus longues que celles accessibles par des simulations atomiques classiques. Après avoir développé des modèles simplifiés de leurs polymères sur la base du champ de force MARTINI 3*, les scientifiques sont  parvenus à simuler la dynamique des chaînes de copolymères dans l’eau et observer leur agrégation en fonction de la température.

Appliquée à un copolymère de référence**, la simulation est capable de reproduire précisément le comportement observé expérimentalement : à basse température, les chaînes s’assemblent en agrégats et lorsque la température augmente, elles se solubilisent dans l’eau. Le modèle permet ainsi de retrouver avec une bonne précision la température de transition du polymère déterminée expérimentalement, c’est-à-dire la température à laquelle il passe d’un état agrégé à un état soluble.

Leurs simulations montrent également que certaines différences de dégradabilité, jusqu’à présent incomprises, sont liées à l’accessibilité des fonctions ester à l’eau. Selon la nature des chaînes, ces liaisons peuvent être accessibles ou, au contraire, être protégées au cœur d’agrégats, ou encore masquées par d’autres parties du copolymère. Par exemple, le copolymère de référence montre une dégradation par hydrolyse très rapide du fait de la solvatation accrue des fonctions ester. À l’inverse, dans d’autres copolymères également étudiés à base de méthacrylate de méthyle ou de chaînes polyéthylène glycol, les groupements ester sont protégés par l’organisation compacte des chaînes ou leur encombrement stérique, conduisant ainsi à des dégradations plus lentes.

Ces résultats montrent donc que la vitesse de dégradation ne dépend pas seulement de la présence de liaisons chimiques hydrolysables. Elle dépend également de l’environnement moléculaire dans lequel se trouvent ces liaisons et de l’organisation collective des chaînes. La simulation établit ainsi un lien entre la composition du polymère, son organisation dans l’eau, l’environnement des groupes chimiques et leur accessibilité à l’hydrolyse.

Ces résultats, publiés dans la revue Angew. Chem., Int. Ed. permettent d’envisager plus rationnellement la conception de nouveaux polymères combinant thermosensibilité et dégradabilité. Cette approche utilisant la modélisation pourrait être adaptée à d’autres familles de polymères pour des matériaux de nouvelle génération.

*Le champ de force MARTINI 3 est un modèle de simulation qui simplifie les molécules en regroupant plusieurs atomes en « particules » ou grains afin de pouvoir simuler plus efficacement leur comportement et leurs interactions à l’échelle moléculaire.

** Constitué d’acrylamide (AAm) et d’un monomère précurseur de fonction ester appelé BMDO.

Rédacteur : CCdM