Des nanoparticules lipidiques pour booster l’efficacité des thérapies à ARN

Les thérapies à ARN messager déjà utilisées dans certains vaccins et à l’étude pour traiter des maladies génétiques ou des cancers reposent sur un défi majeur : faire entrer l’ARN dans les cellules et surtout lui permettre d’atteindre le bon endroit, le cytoplasme. Pour cela, les scientifiques utilisent des nanoparticules lipidiques (LNP), sortes de minuscules capsules qui protègent l’ARN, sinon rapidement métabolisé (détruit) par l’organisme, et le transportent jusqu’à la cellule. Au-delà des vaccins, ces nanoparticules peuvent notamment servir à transporter des outils capables de modifier directement les gènes, comme le complexe CRISPR/Cas9 entre la protéine ciseaux Cas9 et l’ARN guide qui cible le gène à modifier. Mais une fois avalées par la cellule, ces nanoparticules restent souvent piégées dans des compartiments appelés endosomes au lieu d’atteindre le cytoplasme, ce qui limite fortement leur efficacité. Les études antérieures (in vitro) estimaient d’ailleurs que seuls un à deux pourcents de nanoparticules parviennent à relarguer leur charge dans le cytoplasme.

Dans une étude parue dans Nature Biotechnology, une équipe franco-américaine de scientifiques, notamment au laboratoire Chimie, électrochimie moléculaires et chimie analytique (CNRS/Université de Bretagne Occidentale, Brest), a conçu une nouvelle famille de lipides dits « ionisables » plus performante (il s’agit de phospholipides de synthèse contenant des chaines lipidiques ramifiées) pour encapsuler, véhiculer et relarguer l’ARN. Leur meilleur candidat, nommé BiP-20, améliore fortement la délivrance in vivo d’ARN dans le cytoplasme de la cellule à traiter. Testé chez la souris, il surpasse plusieurs références actuelles, par exemple pour l’édition de génome via la technologie CRISPR/Cas9, avec une efficacité jusqu’à huit fois supérieure.

Mais l’innovation ne s’arrête pas là. Le consortium a aussi développé une méthode inédite pour suivre directement dans l’organisme le devenir de ces nanoparticules. Grâce à un système de « codes-barres » moléculaires et à des souris génétiquement modifiées, ils ont pu mesurer précisément la fraction de particules qui parviennent à s’échapper des endosomes et estimer leur proportion à environ 8 % au bout de 30 minutes, un chiffre bien supérieur aux estimations de 1 à 2 % précédemment rapportées in vitro. Les résultats suggèrent aussi que les nouveaux lipides ionisables contribuent à déstabiliser les endosomes pour augmenter fortement cette échappée. 

Ces résultats ouvrent plusieurs perspectives. Mieux comprendre et contrôler le trajet intracellulaire des LNP pourrait permettre de concevoir des thérapies à ARN plus efficaces, plus ciblées et moins dosées. A terme, cela pourrait accélérer le développement de traitements pour des maladies encore difficiles à atteindre par les approches actuelles.

Rédactrice : Anne-Valérie Foillard Ruzette