Une nouvelle stratégie pour assembler des molécules naturelles complexes

Les molécules naturelles appelées « alcaloïdes indolomonoterpéniques » qui sont produites par certaines plantes présentent une structure complexe et de nombreuses fonctions chimiques sont source d’inspiration pour la recherche pharmaceutique. En effet, certaines peuvent s’assembler pour former des structures encore plus élaborées utilisées depuis plusieurs décennies dans le traitement de plusieurs cancers.

Dans ce contexte, les scientifiques se sont intéressés à l’owerreine qui pourrait présenter une activité anticancéreuse. Cette molécule naturelle particulièrement complexe est constituée de deux unités identiques issues d’un alcaloïde appelé deoxoapodine. Reproduire en laboratoire une telle architecture représente un défi considérable. En effet, il ne s’agit pas seulement de synthétiser chacune des briques moléculaires, mais aussi de les assembler de manière contrôlée malgré la présence de nombreuses fonctions chimiques réactives.

Pour relever ce défi, une équipe de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay) a développé une stratégie inspirée des processus naturels. Après avoir synthétisé l’unité de base à assembler, les scientifiques ont mis au point une étape clé d’assemblage reposant sur une réaction dite de cycloaddition. Cette transformation permet de relier les deux fragments moléculaires en formant simultanément plusieurs liaisons chimiques, conduisant à une structure tridimensionnelle particulièrement élaborée. 

Afin de mieux comprendre cette réaction et d’en maîtriser la sélectivité, les scientifiques ont également eu recours à des calculs théoriques. Ces simulations leur ont permis d’élucider le mécanisme de formation de l’owerreine et d’expliquer pourquoi une seule configuration est majoritairement obtenue, un point crucial pour envisager des applications biologiques.

Au-delà de la prouesse technique, ces travaux, à retrouver dans Angew. Chem. Int. Ed., montrent la capacité des chimistes à reproduire la complexité des molécules naturelles. La synthèse totale de l’owerreine ouvre maintenant la voie à l’exploration de ses propriétés biologiques et thérapeutiques mais aussi à la conception de nouvelles molécules analogues potentiellement encore plus actives.

À plus long terme, les scientifiques visent des architectures encore plus ambitieuses, comme l’alasmontamine, une molécule composée non plus de deux mais de quatre unités similaires. Des avancées qui contribuent à enrichir la « boîte à outils » du chimiste de synthèse et renforcent le rôle central de cette discipline dans la découverte de futurs médicaments.

Rédacteur : CCdM