Quand les lipides révèlent leurs secrets

Constituants essentiels des membranes biologiques, les phospholipides ne sont pas de simples briques structurelles constituées d’une tête polaire et de longues chaînes hydrophobes (dite « grasses »). Certaines de ces biomolécules, comme les acides phosphatidiques (PA pour phosphatidic acid), participent aussi à la signalisation cellulaire via, entre autre, l’interaction avec certaines protéines. Selon la composition de leurs chaînes grasses, chaque PA peut remplir des fonctions spécifiques. Mais faute d’outils adaptés, il était jusqu’ici impossible de distinguer clairement ces rôles. Des analogues traçables de ces lipides avaient déjà été synthétises, mais les différences de structures de leurs chaînes grasses avec les PA naturels rendent perfectibles et incertains les résultats obtenus avec celles-ci.

Une équipe de scientifiques du CNRS et de l’INSERM, notamment du laboratoire Chimie analytique et réactivité moléculaire en Normandie (CNRS/ENSICAEN/INSA ROUEN NORMANDIE/UNIV CAEN NORMANDIE/UNIV ROUEN NORMANDIE), vient de lever ce verrou en développant une méthode de synthèse innovante pour préparer des PA conformes aux PA naturels mais marqués par une fonction qui permet de suivre leur activité in vivo. Leur astuce ? Introduire une minuscule « poignée chimique » sur l’ossature du PA, sans toucher ni à sa tête phosphate, ni à ses chaînes grasses. Ces nouveaux PA synthétiques, quasi identiques aux PA naturels, peuvent se voir accrocher à volonté des marqueurs fluorescents ou une sonde photo-active, permettant de suivre pas à pas ces lipides dans la cellule en temps réel.

L’équipe a ensuite validé ces nouvelles molécules sur des cellules neuroendocrines, un type de cellule hybride entre neurone et cellule endocrine qui reçoit des signaux nerveux et y répond en libérant des hormones ou des neurotransmetteurs. Dans la glande surrénale, par exemple, ces cellules sécrètent l’adrénaline par un processus directement influencé par les lipides étudiés ici. Ils ont montré que leurs PA synthétiques s’insèrent parfaitement dans les membranes cellulaires, reproduisent fidèlement les effets des PA naturels lors de la libération de neurotransmetteurs et activent les mêmes voies de signalisation. Encore mieux, ils ont également pu étudier les protéines qui se lient spécifiquement à ces lipides marqués et ont identifié des centaines de partenaires jusque-là insoupçonnés, propres à chaque type de PA.

En rendant visible et mesurable l’action fine de chaque espèce de PA dans la membrane cellulaire, ces résultats permettent de revisiter la carte complexe des interactions lipides-protéines. À terme, cette approche pourrait éclairer de nouveaux mécanismes pathologiques comme la dérégulation des membranes dans les cancers ou le rôle des lipides dans les maladies neurodégénératives. Plus largement, cette stratégie, publiée dans la revue Angewandte Chemie International Edition sous le label « Very Important Paper », ouvre la voie à l’étude de toute une famille de lipides encore mal connus, les glycérophospholipides.

Rédacteur : AVR