Quand l’IA révèle les secrets des machines moléculaires du vivant
Si les états fonctionnels d’une protéine sont stables et potentiellement observables, identifier les transitions et les états intermédiaires requiert des simulations extrêmement longues et complexes. Des chercheurs du Laboratoire de physique et chimie théoriques (LPCT, CNRS/Univ. Lorraine) et de l’Université polytechnique de Madrid (Espagne) ont développé un cadre d’IA générative qui prédit bien plus rapidement des états intermédiaires plausibles. Publiés dans Nature, ces travaux pourraient démocratiser des études qui autrement exigeraient des supercalculateurs au coût prohibitif.
Pour accomplir les processus biologiques, de la contraction musculaire à la transmission nerveuse, les molécules du vivant sont en perpétuel mouvement : elles changent de forme, basculent d’un état à un autre… Ces phénomènes essentiels se déroulent sur des échelles de temps allant de la milliseconde à la seconde. Or, les simulations numériques qui permettent de les étudier peinent à dépasser la microseconde, même sur les machines les plus puissantes, ce qui réserve ces travaux à quelques équipes ayant un accès privilégié à des supercalculateurs dédiés.
« Ces simulations numériques peuvent gérer aujourd’hui jusqu’à un milliard d’atomes, comme ça a été le cas pour l’étude du virus du Covid-19, explique Christophe Chipot, directeur de recherche au Laboratoire de physique et de chimie théoriques (LPCT, CNRS/Université de Lorraine). Pour donner une idée, un calculateur à 200 000 euros est capable de simuler environ une demi-microseconde par jour pour une protéine deux mille fois plus petite. Or, c’est trois ordres de grandeur en dessous de l’échelle de la milliseconde qui nous intéresse pour étudier entre autres les protéines. Il existe donc un véritable fossé entre les grands mouvements couvrant les échelles de temps biologiquement pertinentes et ce que l’on peut simuler. »
Avec son équipe basée en Lorraine ainsi qu’un ancien postdoctorant aujourd’hui à l’Université polytechnique de Madrid (Espagne), Christophe Chipot a développé Gen-COMPAS. Ce modèle génératif d’intelligence artificielle identifie des conformations moléculaires intermédiaires et suggère des chemins plausibles entre des états stables.
« Ces travaux ont été menés dans le cadre de ma bourse européenne ERC Advanced, précise Christophe Chipot. J’y ai proposé une première approche qui a vite été dépassée par les progrès fulgurants de l’IA ces dernières années. Je me suis alors tourné vers des outils génératifs. On y simule ce que l’on connaît déjà, à savoir l’état initial et final de la transition conformationnelle de la protéine, et l’IA en déduit des états intermédiaires sous le contrôle de principes physiques stricts. »
Gen-COMPAS a d’abord été testé sur des phénomènes simples et bien maîtrisés, puis les chercheurs sont montés en complexité. Le cadre génératif a par exemple été appliqué au problème du repliement des protéines, où l’on part d’une structure aléatoire pour une séquence d’acides aminés donnée avec l’objectif d’identifier la structure fonctionnelle de la protéine. Il existe d’ailleurs un supercalculateur, implanté depuis une quinzaine d’années à New York, dédié à l’origine à cette question et dont le coût est estimé à plus de trois millions de dollars. Anton, c’est son nom, est parvenu à résoudre ce problème en environ 200 microsecondes, quand Gen-COMPAS y arrive trois cents fois plus rapidement.
Mais l’équipe est allée encore plus loin en s’attaquant à des protéines membranaires d’une complexité redoutable, comme le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Cet objet moléculaire est impliqué dans la transmission neuromusculaire, la régulation de la douleur ou encore de l’anxiété. Gen-COMPAS a révélé un état intermédiaire insoupçonné, invisible depuis les seules structures de départ et d’arrivée, et confirmé expérimentalement. Ce type de découverte, qui aurait nécessité des mois de calcul sur des infrastructures hors de portée de la grande majorité des équipes de recherche, est désormais accessible sur des ressources de calcul ordinaires.
« Notre outil ne remplace pas intégralement les simulations moléculaires. Nous n’en sommes pas encore là, insiste Christophe Chipot. Ce n’est pas un générateur magique de conformations moléculaires. Il ne fabrique pas de modèle thermodynamique et cinétique à partir de l’éther. Les prédictions restent ancrées dans des paramètres empiriques, comme le champ de force, ce qui peut introduire des biais auxquels la description du système est vulnérable. Mais le gros avantage de Gen-COMPAS est qu’il n’a pas besoin de modèle prédéfini, pour lequel il fallait jusqu’ici en partie se baser sur l’intuition pour décrire ce qui régit les mouvements de la protéine. Ici, les états initiaux et finaux, fournis par les expériences, suffisent largement. »
Référence
Chenyu Tang, Mayank Prakash Pandey, Cheng Giuseppe Chen, Alberto Megías, François Dehez & Christophe Chipot. Breaking timescales with generative sampling of conformational transitions. Nature volume 657, pages 944–949 (2026).