Maladie de Parkinson : une nouvelle tétracycline sans activité antibiotique
Des scientifiques de BioCIS (CNRS/Université de Paris-Saclay), de l’ICM (CNRS/Inserm/Sorbonne Université) et de l’université de Tucuman (Argentine), proposent une nouvelle tétracycline, appelée DDMC pour lutter contre la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson. Leur challenge ? L’utiliser à long terme sans l’effet antibiotique indésirable de cette famille de molécules. Ces résultats font l’objet d’un article dans la revue Cells.
La découverte que la déméclocycline (DMC), une tétracycline antibiotique (voir Figure) est capable de prévenir l’agrégation de la protéine a-Synucléine (αSyn) responsable de dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson, ouvre des perspectives pour le traitement de cette maladie. Cependant, son activité antibiotique exclut son utilisation à long terme dans les traitements neuroprotecteurs.
Les scientifiques sont parvenus à synthétiser un dérivé de la DMC appelé DDMC dont l’activité antibiotique est fortement diminuée* (voir Figure). De plus, les modifications structurales apportées, renforcent sa capacité à inhiber l'agrégation de l’αSyn, comme constaté, non seulement dans des essais biophysiques mais aussi sur une lignée cellulaire qui surexprime la protéine humaine et dans laquelle l’agrégation pathologique est induite par des agrégats fibrillaires d’αSyn. Enfin, les scientifiques ont observé que le composé DDMC restreignait le potentiel inflammatoire des agrégats d’αSyn vis-à-vis des cellules microgliales, les macrophages cérébraux dont l’activation contribue au processus dégénératif de la maladie.
Ces résultats, parus dans la revue Cells, propulsent ce nouveau composé au rang de candidat sérieux pour combattre la maladie de Parkinson et d'autres pathologies apparentées.
* Ce composé a été obtenu par la double réduction du substituant diméthylamino en position 4 et du groupe hydroxyle en position 12a sur le cycle A de la DMC.
Rédacteur : CCdM
Référence
Rodrigo Tomas-Grau, Florencia González-Lizarraga, Diego Ploper, César Luis Avila, Sergio Benjamin Socías, Pierre Besnault, Aurore Tourville, Rosa Mella, Patricia Villacé, Clarisa Salado, Clémence Rose, Blandine Seon-Méniel, Jean-Michel Brunel, Laurent Ferrié, Rita Raisman-Vozari, Patrick P. Michel, Bruno Figadère & Rosana Chehín
Neuroprotective effects of a novel demeclocycline derivative lacking antibiotic activity: from a hit to a promising lead compound
Cells 2022