Thérapie génique : la modélisation pour un criblage plus efficace
Un des défis de la thérapie génique est de développer de nouveaux vecteurs, ces molécules capables de transporter les « outils thérapeutiques » jusqu’au cœur de la cellule. Les dendrimères, macromolécules à la structure ramifiée, peuvent remplir ce rôle de vecteur. Une équipe franco-suisse montre que la modélisation peut prévoir les différences de comportement constatées entre plusieurs dendrimères similaires, laissant imaginer qu’un grand nombre de tests pourraient être pilotés virtuellement, épargnant ainsi l’effort de nombreuses expériences en laboratoire et sur l’animal. Ces travaux, parus dans Nanoscale, sont le fruit de la collaboration internationale incluant l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay), le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), l’Université de Toulouse (UPS/INPT) et le Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes).
Très prometteuse, la thérapie génique consiste à envoyer au cœur de la cellule un « messager » qui délivre une information pour remplacer un gène défectueux. Ce « messager » peut également inhiber la production de protéines responsables de pathologies comme dans le cas de certaines inflammations pulmonaires (asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive) qui pourraient être enrayées grâce à un acide nucléique particulier : l’ARN interférent « TNF-Alpha ».
La difficulté se trouve dans le transport de cet ARN jusqu’au cœur de la cellule, pour lequel les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud (CNRS, Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay), du Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), de l’Université de Toulouse (UPS/INPT) et du Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes) ont eu recours à deux dendrimères. Ces macromolécules arborescentes, chargées positivement en surface, devraient capter l’ARN chargé négativement via des interactions électrostatiques, avant de pénétrer dans la cellule. Mais une première étude menée en 2017 in vitro sur des cellules et in vivo chez la souris 1 témoignait d’une nette différence d’efficacité entre deux dendrimères pourtant très ressemblants.
Pour mieux comprendre ces différences de comportement, les chercheurs se sont tournés vers la modélisation moléculaire, en collaboration avec des chercheurs suisses de l’Istituto Dalle Molle di studi sull'Intelligenza Artificiale et de l’Università della Svizzera italiana, pour étudier les interactions entre l’ARN et les deux dendrimères. Ces résultats confirment qu’un des deux dendrimères présente une plus forte affinité avec l’ARN et montrent, de plus, que ce dendrimère se lie avec deux ARN alors que l’autre n’en capte qu’un seul. Cette affinité plus forte explique et confirme la plus grande efficacité d’une des deux thérapies.
La modélisation moléculaire montre sa robustesse et son intérêt. En prédisant le degré d’affinité du dendrimère pour l’ARN interférent, elle pourrait permettre un criblage en amont de toute une banque de dendrimères, pour sélectionner les scénarios les plus pertinents, réduisant d’autant le nombre d’expériences à mener in vitro ou in vivo.
Référence
Marco A. Deriu, Nicolas Tsapis, Magali Noiray, Gianvito Grasso, Nabil El Brahmi, Serge Mignani, Jean-Pierre Majoral, Elias Fattal et Andrea Danani
Elucidating the Role of Surface Chemistry on Cationic Phosphorus Dendrimer-siRNA Complexation
Nanoscale – Mai 2018
DOI: 10.1039/C8NR01928B
- 1Bohr et al. Biomacromolecules 2017